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核準日期:2016年12月13日

修訂日期:2020年12月01日

      2011年09月28日

      2021年05月07日

      2023年02月28日

      2023年08月01日

腸道病毒71型滅活疫苗（Vero細胞）說明書

請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用

【藥品名稱】

通用名稱：腸道病毒71型滅活疫苗（Vero細胞）

商品名稱：武生依維樂

英文名稱：Enterovirus 71 Vaccine（Vero Cell），Inactivated

漢語拼音：Changdao Bingdu71 Xing Miehuo Yimiao（Vero Xibao）

【成分和性狀】

本品系用腸道病毒71型（EV71 AHFY087VP5株）接種非洲綠猴腎細胞（簡稱Vero細胞），經(jīng)培養(yǎng)、收獲病毒液、濃縮、純化、滅活病毒和氫氧化鋁吸附制成，為乳白色混懸液體，可因沉淀而分層，易搖散。

主要成分：滅活的EV71病毒。

輔料：氫氧化鋁、氯化鈉、磷酸氫二鈉、人血白蛋白。

本品不含抑菌劑。

【接種對象】本疫苗適用于6月齡至71月齡EV71易感者。

【作用與用途】 接種本品可刺激機體產(chǎn)生抗EV71的免疫力，用于預防EV71感染所致的手足口病。但本品不能預防其他腸道病毒（包括柯薩奇病毒A組16型等）感染所致的手足口病。

【規(guī)格】每瓶（支）0.5ml，每1次人用劑量為0.5ml，含腸道病毒71型滅活疫苗中和抗體效價不低于3.0EU（EU代表中和抗體效價單位）。

【免疫程序和劑量】

用法：本疫苗推薦肌肉注射，注射前須搖勻。注射部位為嬰兒的大腿前外側或兒童的上臂三角肌。

用量：基礎免疫程序為2劑次，間隔1個月。每次接種劑量為0.5ml。

本品是否需要進行加強免疫暫未確定。

【不良反應】

1．本品臨床試驗

本品在國內(nèi)進行的系列臨床試驗受試者總數(shù)為13502人，其中關鍵性注冊研究的保護效力試驗10245人，擴大使用人群試驗1597人，接種不同劑量本品共7424人。

按國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)推薦不良反應的發(fā)生率表示為：十分常見（≥10%)，常見(1%～10%，含1%)，偶見(0.1%～1%，含0.1%)，罕見(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分罕見(＜0.01%)。

按照本品臨床試驗方案，對接種后0~7天內(nèi)不良反應進行如下描述：

全身不良反應：

十分常見：發(fā)熱

常見：腹瀉、食欲下降、煩躁、惡心嘔吐、疲倦乏力

偶見：咳嗽、頭痛、肌痛、蕁麻疹、過敏性皮炎、紅斑、皮疹、瘙癢癥、斑丘疹、便秘、耳腫、超敏反應

局部不良反應：

常見：硬結、紅斑、疼痛、腫脹、瘙癢

國內(nèi)Ⅲ期臨床保護力試驗在10245名6-35月齡健康兒童中按0、28天免疫程序接種兩劑本品（320U）或安慰劑，安全性主動監(jiān)測1年。本品和安慰劑接種后0-7天總體不良反應發(fā)生率分別為46.28%和43.92%，其中征集性全身不良反應發(fā)生率分別為40.73%和39.14%，癥狀為發(fā)熱、腹瀉、食欲下降、煩躁、惡心嘔吐、疲倦乏力等，以發(fā)熱為主，呈一過性；征集性局部不良反應發(fā)生率分別為11.06%和10.15%，癥狀為接種部位硬結、紅斑、觸痛、腫脹、瘙癢等，以1級（輕度）為主，持續(xù)時間不超過3天，可自行緩解。本品和安慰劑組第1劑免后0-56天總體非征集性不良事件以1級為主，3級非征集性不良事件各癥狀發(fā)生率均低于1%；嚴重程度達到3級以上的所有癥狀均無組間差異?？傮w征集性不良反應/非征集性不良事件均以首劑較高，未見隨接種劑次增加的趨勢。

2. 同類產(chǎn)品境內(nèi)外臨床試驗

除上述不良反應外，在同類產(chǎn)品境內(nèi)外臨床試驗中還觀察到如下不良反應：

全身不良反應：過敏性紫癜

3．本品上市后監(jiān)測

本品上市后Ⅳ期臨床試驗及安全性監(jiān)測還報告了以下不良事件，這些不良事件大多來自數(shù)量和特征難以確定的人群的自發(fā)報告，因此無法準確地估計其發(fā)生頻率或判定與本品接種之間的相關性。

皮膚及皮下組織類疾?。?/span>過敏性皮炎、蕁麻疹、斑丘疹、猩紅熱樣皮疹、過敏性紫癜、血管性水腫；

血液及淋巴系統(tǒng)疾?。?/span>血小板減少性紫癜；

各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/span>熱性驚厥；

全身性疾病及給藥部位各種反應：無菌性膿腫；

感染及侵染類疾?。?/span>膿腫。

如出現(xiàn)以上未提到的不適感覺，應及時與醫(yī)生取得聯(lián)系。

【禁忌】

下列情況嚴禁使用本品：

1. 已知對本品任何一種成分過敏者。

2. 發(fā)熱、急性疾病期患者及慢性疾病急性發(fā)作者。

3. 嚴重慢性疾病禁用。

【注意事項】

1. 本品嚴禁血管內(nèi)注射。

2. 應備有腎上腺素等藥物和設備，以備偶有發(fā)生嚴重過敏反應時急救用。受種者在接種本品后應在現(xiàn)場觀察至少30分鐘。

3. 下列情況應慎重使用本品：

（1）患有血小板減少癥或者出血性疾病者，肌肉注射本品可能會引起出血。

（2）正在接受免疫抑制治療或免疫功能缺陷的患者，接種本品產(chǎn)生的免疫反應可能會減弱。接種應推遲到治療結束后或確保其得到了很好的保護。對慢性免疫功能缺陷的患者，即使基礎疾病可能會導致有限的免疫反應，也應推薦接種本品。

（3）未控制的癲癇患者和其他進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，如格林巴利綜合征等。

4. 同其他疫苗一樣，接種本品的人群不一定產(chǎn)生100%的保護效果。

5. 本品須置于兒童不可觸及處。

6. 使用時應充分搖勻，如疫苗瓶有裂紋、標簽不清或失效者、疫苗瓶內(nèi)有異物者均不得使用。

7. 開啟疫苗瓶和注射時，切勿使消毒劑接觸疫苗。

8. 本品嚴禁凍結。開啟后應立即使用。

9. 接種本品與注射人免疫球蛋白應至少間隔1個月以上，以免影響免疫效果。

【藥物的相互作用】

1. 與其他疫苗同時接種：目前尚無充分數(shù)據(jù)評價本品與其他疫苗同時接種的影響。

2. 免疫抑制藥物：免疫抑制劑、化療藥物、抗代謝藥物、烷化劑、細胞毒素類藥物、皮質(zhì)類固醇類藥物等，可能會降低機體對本品的免疫應答。

3. 正在接受治療的患者：對于正在使用藥物的人群，為避免可能的藥物間相互作用，接種本品前建議咨詢專業(yè)醫(yī)師。

【臨床試驗】

1. Ⅲ期關鍵性注冊臨床試驗

本品國內(nèi)Ⅲ期關鍵性注冊臨床試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究設計，評價了10245名6-35月齡健康兒童受試者基礎免疫在0天和28天接種本品（320U）2劑次的保護效力、安全性和免疫原性。

（1）保護效力試驗結果

本研究臨床主要終點為接種本品或安慰劑的受試者在有效隨訪期（1年內(nèi)）由EV71病毒感染引起的手足口病的發(fā)生率。病例判定標準：臨床手足口病診斷且病原學檢測（以腸道病毒核酸檢測為主）陽性。所有病例均經(jīng)過病原學結果復測和專家組進行病例確認。臨床試驗結果：FAS集（10226例）全程免疫本品1年內(nèi)預防由EV71感染所致的任何程度手足口病的保護效力保守性估計為85.41%（95%CI：65.65%-93.81%）；PPS集（9846例）為84.26%（95%CI：62.77%-93.35%）。整體人群和各年齡段保護效力、發(fā)病密度和效果指數(shù)結果詳見下表1-4所示，其中發(fā)病密度及保護率采用Poisson回歸模型計算。

本研究未觀察到本品對其他腸道病毒（如柯薩奇病毒A組16型）感染導致的手足口病的保護。

表1. 全程免疫后1年內(nèi)對手足口病的預防保護效果 （FAS集）

表2. 全程免疫后1年內(nèi)預防EV71感染的手足口病的發(fā)病密度保守性估計

表3. 全程免疫后1年內(nèi)預防EV71感染的手足口病的效果指數(shù)

表4. 各年齡段全程免疫后1年內(nèi)對EV71感染的手足口病的預防保護效果（FAS集）

本品還進行了接種第2年的臨床持續(xù)保護力觀察（試驗組觀察5051.78人年，安慰劑組觀察5098.39人年），估計疫苗預防EV71感染手足口病的保護率為98.2%（95%CI: 91.9%-100.0%）。

（2）免疫原性及持久性研究結果

本研究免疫原性觀察亞組進行了免后為期兩年的持久性研究，評價接種兩劑免疫后抗EV71中和抗體陽轉率（免前抗體陰性易感者免后中和抗體≥1:8，免前抗體陽性非易感者免后中和抗體4倍及以上增長）和抗體幾何平均滴度值（GMT）。結果如表5所示。

表5. 免疫原性亞組人群全程免疫后不同時期抗體水平和陽轉率（PPS）^*

*中和抗體測定根據(jù)世界衛(wèi)生組織標準方法，由中國食品藥品檢定研究院采用RD細胞培養(yǎng)微量中和試驗（細胞病變抑制法）于不同時間點完成檢測。免疫原性和免疫持久性數(shù)據(jù)集采用免前抗EV71中和抗體陰性人群。

2. 擴大使用人群臨床試驗

本品國內(nèi)擴大使用人群臨床試驗采用隨機、盲法、同類疫苗對照結合橋接試驗設計，評價本品在36-71月齡兒童中的免疫原性和安全性。入組36-71月齡受試者1250例，按照1:1比例隨機分配接種兩劑本品或同類疫苗對照，入組350名6-35月齡受試者采用開放性橋接試驗設計接種兩劑本品，免疫程序均為0、30天。36-71月齡兒童接種兩劑本品后30天，易感人群（免前中和抗體<1:8）符合方案集（PPS）中，分別以1:8/1:16/1:32/1:64為陽性界值的抗EV71中和抗體陽轉率分別為100%、99.62%、99.24%和97.92%，抗體幾何平均滴度（GMT）為606.51，易感人群36-71月齡試驗組陽轉率和GMT均非劣效于同類疫苗36-71月齡對照組和本品6-35月齡對照組。全人群符合方案集（PPS）中，分別以1:8/1:16/1:32/1:64為陽性界值的抗EV71中和抗體陽轉率分別為99.66%、99.31%、98.97%和97.77%，抗體幾何平均滴度（GMT）為693.87。按1:8為抗體陽性界值的陽轉率和GMT結果如表6所示。

表6全程免后30天抗體GMT和陽轉率（按1:8為陽性界值）（PPS）

注：試驗組為本品36-71月齡受試者；對照組1為同類疫苗36-71月齡受試者；對照組2為本品6-35月齡受試者。#：36-71月齡本品與36-71月齡對照疫苗比較；&：36-71月齡本品與6-35月齡本品比較。

本品還采用接種人體后1個月血清樣品進行了針對5個不同基因型的EV71毒株交叉中和試驗，毒株包括C基因型的C2、C4、C5亞型和B基因型的B4、B5亞型。結果顯示，本品免疫機體誘導的抗體具有針對EV71其他基因型的交叉中和能力。

在以上臨床試驗中獲得的安全性數(shù)據(jù)請參見【不良反應】項。

【貯藏】于2～8℃避光保存、運輸，嚴禁凍結。

【包裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射液用鹵化丁基橡膠塞，1瓶/盒；預灌封注射器組合件（帶注射器），1支/盒。

【有效期】36個月。

【執(zhí)行標準】YBS00482021

【批準文號】國藥準字S20160008、國藥準字S20215001

【上市許可持有人】

名稱：武漢生物制品研究所有限責任公司

地址：武漢市江夏區(qū)鄭店黃金工業(yè)園路1號

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：武漢生物制品研究所有限責任公司

生產(chǎn)地址：武漢市江夏區(qū)鄭店黃金工業(yè)園路1號

郵政編碼：430207

電話號碼：027-88913353

傳真號碼：027-88913353

網(wǎng)址：http：//www.pinktones.net

EV71 說明書（完整）.pdf