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核準(zhǔn)日期:2016年12月13日

修訂日期:2020年12月01日

      2011年09月28日

      2021年05月07日

      2023年02月28日

      2023年08月01日

腸道病毒71型滅活疫苗（Vero細(xì)胞）說明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱】

通用名稱：腸道病毒71型滅活疫苗（Vero細(xì)胞）

商品名稱：武生依維樂

英文名稱：Enterovirus 71 Vaccine（Vero Cell），Inactivated

漢語(yǔ)拼音：Changdao Bingdu71 Xing Miehuo Yimiao（Vero Xibao）

【成分和性狀】

本品系用腸道病毒71型（EV71 AHFY087VP5株）接種非洲綠猴腎細(xì)胞（簡(jiǎn)稱Vero細(xì)胞），經(jīng)培養(yǎng)、收獲病毒液、濃縮、純化、滅活病毒和氫氧化鋁吸附制成，為乳白色混懸液體，可因沉淀而分層，易搖散。

主要成分：滅活的EV71病毒。

輔料：氫氧化鋁、氯化鈉、磷酸氫二鈉、人血白蛋白。

本品不含抑菌劑。

【接種對(duì)象】本疫苗適用于6月齡至71月齡EV71易感者。

【作用與用途】 接種本品可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗EV71的免疫力，用于預(yù)防EV71感染所致的手足口病。但本品不能預(yù)防其他腸道病毒（包括柯薩奇病毒A組16型等）感染所致的手足口病。

【規(guī)格】每瓶（支）0.5ml，每1次人用劑量為0.5ml，含腸道病毒71型滅活疫苗中和抗體效價(jià)不低于3.0EU（EU代表中和抗體效價(jià)單位）。

【免疫程序和劑量】

用法：本疫苗推薦肌肉注射，注射前須搖勻。注射部位為嬰兒的大腿前外側(cè)或兒童的上臂三角肌。

用量：基礎(chǔ)免疫程序?yàn)?/span>2劑次，間隔1個(gè)月。每次接種劑量為0.5ml。

本品是否需要進(jìn)行加強(qiáng)免疫暫未確定。

【不良反應(yīng)】

1．本品臨床試驗(yàn)

本品在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的系列臨床試驗(yàn)受試者總數(shù)為13502人，其中關(guān)鍵性注冊(cè)研究的保護(hù)效力試驗(yàn)10245人，擴(kuò)大使用人群試驗(yàn)1597人，接種不同劑量本品共7424人。

按國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦不良反應(yīng)的發(fā)生率表示為：十分常見（≥10%)，常見(1%～10%，含1%)，偶見(0.1%～1%，含0.1%)，罕見(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分罕見(＜0.01%)。

按照本品臨床試驗(yàn)方案，對(duì)接種后0~7天內(nèi)不良反應(yīng)進(jìn)行如下描述：

全身不良反應(yīng)：

十分常見：發(fā)熱

常見：腹瀉、食欲下降、煩躁、惡心嘔吐、疲倦乏力

偶見：咳嗽、頭痛、肌痛、蕁麻疹、過敏性皮炎、紅斑、皮疹、瘙癢癥、斑丘疹、便秘、耳腫、超敏反應(yīng)

局部不良反應(yīng)：

常見：硬結(jié)、紅斑、疼痛、腫脹、瘙癢

國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床保護(hù)力試驗(yàn)在10245名6-35月齡健康兒童中按0、28天免疫程序接種兩劑本品（320U）或安慰劑，安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)1年。本品和安慰劑接種后0-7天總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為46.28%和43.92%，其中征集性全身不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.73%和39.14%，癥狀為發(fā)熱、腹瀉、食欲下降、煩躁、惡心嘔吐、疲倦乏力等，以發(fā)熱為主，呈一過性；征集性局部不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.06%和10.15%，癥狀為接種部位硬結(jié)、紅斑、觸痛、腫脹、瘙癢等，以1級(jí)（輕度）為主，持續(xù)時(shí)間不超過3天，可自行緩解。本品和安慰劑組第1劑免后0-56天總體非征集性不良事件以1級(jí)為主，3級(jí)非征集性不良事件各癥狀發(fā)生率均低于1%；嚴(yán)重程度達(dá)到3級(jí)以上的所有癥狀均無組間差異?？傮w征集性不良反應(yīng)/非征集性不良事件均以首劑較高，未見隨接種劑次增加的趨勢(shì)。

2. 同類產(chǎn)品境內(nèi)外臨床試驗(yàn)

除上述不良反應(yīng)外，在同類產(chǎn)品境內(nèi)外臨床試驗(yàn)中還觀察到如下不良反應(yīng)：

全身不良反應(yīng)：過敏性紫癜

3．本品上市后監(jiān)測(cè)

本品上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)及安全性監(jiān)測(cè)還報(bào)告了以下不良事件，這些不良事件大多來自數(shù)量和特征難以確定的人群的自發(fā)報(bào)告，因此無法準(zhǔn)確地估計(jì)其發(fā)生頻率或判定與本品接種之間的相關(guān)性。

皮膚及皮下組織類疾?。?/span>過敏性皮炎、蕁麻疹、斑丘疹、猩紅熱樣皮疹、過敏性紫癜、血管性水腫；

血液及淋巴系統(tǒng)疾?。?/span>血小板減少性紫癜；

各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/span>熱性驚厥；

全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：無菌性膿腫；

感染及侵染類疾?。?/span>膿腫。

如出現(xiàn)以上未提到的不適感覺，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生取得聯(lián)系。

【禁忌】

下列情況嚴(yán)禁使用本品：

1. 已知對(duì)本品任何一種成分過敏者。

2. 發(fā)熱、急性疾病期患者及慢性疾病急性發(fā)作者。

3. 嚴(yán)重慢性疾病禁用。

【注意事項(xiàng)】

1. 本品嚴(yán)禁血管內(nèi)注射。

2. 應(yīng)備有腎上腺素等藥物和設(shè)備，以備偶有發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)時(shí)急救用。受種者在接種本品后應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)觀察至少30分鐘。

3. 下列情況應(yīng)慎重使用本品：

（1）患有血小板減少癥或者出血性疾病者，肌肉注射本品可能會(huì)引起出血。

（2）正在接受免疫抑制治療或免疫功能缺陷的患者，接種本品產(chǎn)生的免疫反應(yīng)可能會(huì)減弱。接種應(yīng)推遲到治療結(jié)束后或確保其得到了很好的保護(hù)。對(duì)慢性免疫功能缺陷的患者，即使基礎(chǔ)疾病可能會(huì)導(dǎo)致有限的免疫反應(yīng)，也應(yīng)推薦接種本品。

（3）未控制的癲癇患者和其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，如格林巴利綜合征等。

4. 同其他疫苗一樣，接種本品的人群不一定產(chǎn)生100%的保護(hù)效果。

5. 本品須置于兒童不可觸及處。

6. 使用時(shí)應(yīng)充分搖勻，如疫苗瓶有裂紋、標(biāo)簽不清或失效者、疫苗瓶?jī)?nèi)有異物者均不得使用。

7. 開啟疫苗瓶和注射時(shí)，切勿使消毒劑接觸疫苗。

8. 本品嚴(yán)禁凍結(jié)。開啟后應(yīng)立即使用。

9. 接種本品與注射人免疫球蛋白應(yīng)至少間隔1個(gè)月以上，以免影響免疫效果。

【藥物的相互作用】

1. 與其他疫苗同時(shí)接種：目前尚無充分?jǐn)?shù)據(jù)評(píng)價(jià)本品與其他疫苗同時(shí)接種的影響。

2. 免疫抑制藥物：免疫抑制劑、化療藥物、抗代謝藥物、烷化劑、細(xì)胞毒素類藥物、皮質(zhì)類固醇類藥物等，可能會(huì)降低機(jī)體對(duì)本品的免疫應(yīng)答。

3. 正在接受治療的患者：對(duì)于正在使用藥物的人群，為避免可能的藥物間相互作用，接種本品前建議咨詢專業(yè)醫(yī)師。

【臨床試驗(yàn)】

1. Ⅲ期關(guān)鍵性注冊(cè)臨床試驗(yàn)

本品國(guó)內(nèi)Ⅲ期關(guān)鍵性注冊(cè)臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)了10245名6-35月齡健康兒童受試者基礎(chǔ)免疫在0天和28天接種本品（320U）2劑次的保護(hù)效力、安全性和免疫原性。

（1）保護(hù)效力試驗(yàn)結(jié)果

本研究臨床主要終點(diǎn)為接種本品或安慰劑的受試者在有效隨訪期（1年內(nèi)）由EV71病毒感染引起的手足口病的發(fā)生率。病例判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床手足口病診斷且病原學(xué)檢測(cè)（以腸道病毒核酸檢測(cè)為主）陽(yáng)性。所有病例均經(jīng)過病原學(xué)結(jié)果復(fù)測(cè)和專家組進(jìn)行病例確認(rèn)。臨床試驗(yàn)結(jié)果：FAS集（10226例）全程免疫本品1年內(nèi)預(yù)防由EV71感染所致的任何程度手足口病的保護(hù)效力保守性估計(jì)為85.41%（95%CI：65.65%-93.81%）；PPS集（9846例）為84.26%（95%CI：62.77%-93.35%）。整體人群和各年齡段保護(hù)效力、發(fā)病密度和效果指數(shù)結(jié)果詳見下表1-4所示，其中發(fā)病密度及保護(hù)率采用Poisson回歸模型計(jì)算。

本研究未觀察到本品對(duì)其他腸道病毒（如柯薩奇病毒A組16型）感染導(dǎo)致的手足口病的保護(hù)。

表1. 全程免疫后1年內(nèi)對(duì)手足口病的預(yù)防保護(hù)效果 （FAS集）

表2. 全程免疫后1年內(nèi)預(yù)防EV71感染的手足口病的發(fā)病密度保守性估計(jì)

表3. 全程免疫后1年內(nèi)預(yù)防EV71感染的手足口病的效果指數(shù)

表4. 各年齡段全程免疫后1年內(nèi)對(duì)EV71感染的手足口病的預(yù)防保護(hù)效果（FAS集）

本品還進(jìn)行了接種第2年的臨床持續(xù)保護(hù)力觀察（試驗(yàn)組觀察5051.78人年，安慰劑組觀察5098.39人年），估計(jì)疫苗預(yù)防EV71感染手足口病的保護(hù)率為98.2%（95%CI: 91.9%-100.0%）。

（2）免疫原性及持久性研究結(jié)果

本研究免疫原性觀察亞組進(jìn)行了免后為期兩年的持久性研究，評(píng)價(jià)接種兩劑免疫后抗EV71中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率（免前抗體陰性易感者免后中和抗體≥1:8，免前抗體陽(yáng)性非易感者免后中和抗體4倍及以上增長(zhǎng)）和抗體幾何平均滴度值（GMT）。結(jié)果如表5所示。

表5. 免疫原性亞組人群全程免疫后不同時(shí)期抗體水平和陽(yáng)轉(zhuǎn)率（PPS）^*

*中和抗體測(cè)定根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)方法，由中國(guó)食品藥品檢定研究院采用RD細(xì)胞培養(yǎng)微量中和試驗(yàn)（細(xì)胞病變抑制法）于不同時(shí)間點(diǎn)完成檢測(cè)。免疫原性和免疫持久性數(shù)據(jù)集采用免前抗EV71中和抗體陰性人群。

2. 擴(kuò)大使用人群臨床試驗(yàn)

本品國(guó)內(nèi)擴(kuò)大使用人群臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、盲法、同類疫苗對(duì)照結(jié)合橋接試驗(yàn)設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)本品在36-71月齡兒童中的免疫原性和安全性。入組36-71月齡受試者1250例，按照1:1比例隨機(jī)分配接種兩劑本品或同類疫苗對(duì)照，入組350名6-35月齡受試者采用開放性橋接試驗(yàn)設(shè)計(jì)接種兩劑本品，免疫程序均為0、30天。36-71月齡兒童接種兩劑本品后30天，易感人群（免前中和抗體<1:8）符合方案集（PPS）中，分別以1:8/1:16/1:32/1:64為陽(yáng)性界值的抗EV71中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為100%、99.62%、99.24%和97.92%，抗體幾何平均滴度（GMT）為606.51，易感人群36-71月齡試驗(yàn)組陽(yáng)轉(zhuǎn)率和GMT均非劣效于同類疫苗36-71月齡對(duì)照組和本品6-35月齡對(duì)照組。全人群符合方案集（PPS）中，分別以1:8/1:16/1:32/1:64為陽(yáng)性界值的抗EV71中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為99.66%、99.31%、98.97%和97.77%，抗體幾何平均滴度（GMT）為693.87。按1:8為抗體陽(yáng)性界值的陽(yáng)轉(zhuǎn)率和GMT結(jié)果如表6所示。

表6全程免后30天抗體GMT和陽(yáng)轉(zhuǎn)率（按1:8為陽(yáng)性界值）（PPS）

注：試驗(yàn)組為本品36-71月齡受試者；對(duì)照組1為同類疫苗36-71月齡受試者；對(duì)照組2為本品6-35月齡受試者。#：36-71月齡本品與36-71月齡對(duì)照疫苗比較；&：36-71月齡本品與6-35月齡本品比較。

本品還采用接種人體后1個(gè)月血清樣品進(jìn)行了針對(duì)5個(gè)不同基因型的EV71毒株交叉中和試驗(yàn)，毒株包括C基因型的C2、C4、C5亞型和B基因型的B4、B5亞型。結(jié)果顯示，本品免疫機(jī)體誘導(dǎo)的抗體具有針對(duì)EV71其他基因型的交叉中和能力。

在以上臨床試驗(yàn)中獲得的安全性數(shù)據(jù)請(qǐng)參見【不良反應(yīng)】項(xiàng)。

【貯藏】于2～8℃避光保存、運(yùn)輸，嚴(yán)禁凍結(jié)。

【包裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射液用鹵化丁基橡膠塞，1瓶/盒；預(yù)灌封注射器組合件（帶注射器），1支/盒。

【有效期】36個(gè)月。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBS00482021

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字S20160008、國(guó)藥準(zhǔn)字S20215001

【上市許可持有人】

名稱：武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司

地址：武漢市江夏區(qū)鄭店黃金工業(yè)園路1號(hào)

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司

生產(chǎn)地址：武漢市江夏區(qū)鄭店黃金工業(yè)園路1號(hào)

郵政編碼：430207

電話號(hào)碼：027-88913353

傳真號(hào)碼：027-88913353

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EV71 說明書（完整）.pdf